Page 136 - 《中国药房》2023年11期

理性血管生成 。黄芪多糖可通过干扰糖尿病模型大 kinases 1/2，ERK1/2）的过度磷酸化，从而延缓小鼠的视
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鼠视网膜内 Akt 的激活来抑制 VEGF 表达，从而抑制血 网膜神经性病变 。该作用机制见图3。
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管生成，延缓 DR 的发病进程 。刺芒柄花素可通过抑
制HIF-1α蛋白表达来影响VEGF信号通路活性，从而抑
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制 缺 氧 诱 导 的 视 网 膜 新 血 管 生 成 。 该 作 用 机 制 DR 黄芪甲苷Ⅳ
见图2。
葡萄 多元醇通路
缺氧 糖 GFAP
NADPH AR Müller细胞 GS

SDH
VEGF 山梨醇 果糖 ERK1/2、
PI3K HIF-1α HIF-1β NAD TNF-α
黄芪多糖 Akt HRE
mTOR 图3 黄芪有效成分干预DR神经退行性病变的作用机制
2.4 抗细胞凋亡作用
刺芒柄花素 HIF-1α
DR 功能障碍可视为视网膜神经血管单元的损害，
该单元包括视网膜神经节细胞、神经胶质细胞、内皮细
毛细血管 胞、周细胞和视网膜色素上皮细胞，不同细胞具有各自
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图2 黄芪有效成分干预DR微血管病变的作用机制 的功能，其受损会引起视网膜结构和功能障碍 。其
2.3 抗神经退行性病变作用 中，视网膜色素上皮细胞可以过滤和运输营养物质，若
被损伤则会导致潜在的有毒溶质在视网膜中积累；其还
DR同时是一种神经血管并发症。视网膜是眼内的
光敏神经组织，被视为大脑中枢神经系统延伸的一部 是抗血管生成因子色素上皮衍生因子的主要生成部位，
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分，由视神经元、血管、神经胶质细胞组成，三者共同构 对维持血管稳态发挥着重要作用 。相关研究发现，黄
成了血-视网膜屏障（blood-retinal barrier，BRB），而BRB 芪皂苷可通过抑制蛋白激酶R样内质网激酶（protein ki‐
具有维持能量、调节内环境平衡、传递神经递质的作 nase R-like endoplasmic reticulum kinase，PERK）途径，抑
用 。在DR的发病过程中，VEGF和促炎细胞因子释放 制真核翻译起始因子 α 亚基（eukaryotic initiation factor-
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导致的血管损伤以及内皮细胞凋亡等可对 BRB 造成持 2α，elf-2α）和 转 录 激 活 因 子 4（recombinant activating
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续损伤 。Müller 细胞是视网膜中重要的神经胶质细 transcription factor 4，ATF4）的表达，进而抑制转录因子
胞，正常状态下能通过调节视网膜内皮屏障的紧密度来 C/EBP 的同源蛋白（C/EBP-homologous protein，CHOP）
维持 BRB 稳态；糖尿病状态下，Müller 细胞内多种细胞 和微管相关蛋白 1A/1B-轻链 3（light chain 3，LC3）的表
因子分泌异常，如VEGF-A、TNF-α、IL-1β、HIF-1α等，这 达，从而抑制高糖诱导的视网膜色素上皮细胞的自噬，
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些因子可在不同水平参与 DR 的病变过程 [29―30] 。在 DR 恢复细胞活性 。该作用机制见图4A。
的早期阶段，神经细胞内胶质过多会损伤 Müller 细胞， 代谢记忆会给糖尿病及其并发症带来持续性影响，
其主要特征为神经胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary 目前认为这种现象主要与表观遗传修饰有关，微小核糖
acidic protein，GFAP）和谷氨酰胺合成酶（glutamine syn‐ 核酸（miRNA）水平的变化是代谢记忆发生的关键因
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[31] 素 。研究表明，高糖会导致细胞线粒体损伤，诱导细
thetase，GS）在 Müller 细胞中异常表达 。黄芪甲苷Ⅳ
对Müller细胞中GAFP和GS水平起调节作用，当Müller 胞过度凋亡，而黄芪甲苷Ⅳ可通过抑制 miR-138-5p 表
细胞受氧化应激刺激时，黄芪甲苷Ⅳ可通过下调 GFAP 达、恢复沉默信息调节因子1（silent information regulator
水平、上调 GS 水平来减轻 Müller 细胞损伤 。视网膜 1，SIRT1）/核因子 E2 相关因子 2（nuclear factor erythroid
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醛糖还原酶（aldose reductase，AR）在引起DR炎症、神经 2-related factor 2，Nrf2）的活性而减少细胞不正常凋亡，
退化、多元醇累积等途径中均发挥了重要作用 。在多 同时上调 miR-128 表达，调节 PI3K/Akt 信号通路，发挥
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元醇通路中，葡萄糖在 AR 和还原型烟酰胺腺嘌呤二核 对视网膜细胞的保护作用 [39―40] 。黄芪多糖也会发挥相
苷酸激酶（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate， 似的药理作用，通过调节 miR-240、miR-195、miR-182 等
NAPDH）作用下转化为山梨醇，进而在琥珀酸脱氢酶 相关 miRNA 而影响 SIRT1/Nrf2 和 B 细胞淋巴瘤 2（B-
（succinate dehydrogenase，SDH）和烟酰胺腺嘌呤二核苷 cell lymphoma-2，Bcl-2）信号通路，减轻线粒体功能损伤
酸（nicotinamide adenine dinucleotide，NAD）作用下转化 诱导的细胞过度凋亡 [14,41―42] 。由此推断黄芪有效成分可
为果酸，而黄芪甲苷Ⅳ可显著抑制AR激活，抑制TNF-α 能通过抗细胞凋亡来治疗DR代谢记忆。该作用机制见
和细胞外调节蛋白激酶（extracellular regulated protein 图4B。

· 1406 · China Pharmacy 2023 Vol. 34 No. 11 中国药房 2023年第34卷第11期