Page 102 - 《中国药房》2026年6期
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表4 米氮平C/D影响因素的多元线性回归分析结果 从临床实践角度看，CYP2D6基因型检测与TDM在
变量 赋值 B SE 95%CI t P 米氮平个体化治疗中具有明显互补性：基因检测能提供
性别 女＝1，男＝0 0.542 0.137 0.272～0.812 3.956 ＜0.001 相对稳定的“先验风险分层”，提示患者的代谢酶可能存
CYP2D6代谢表型 中间代谢型＝1，正常代谢型＝0 0.266 0.128 0.015～0.516 2.080 0.038
吸烟状态 是＝1，否＝0 0.653 0.300 0.061～1.244 2.175 0.031 在不同的活性；而TDM反映的则是综合了依从性、采血
B：非标准化回归系数；SE：标准误；CI：置信区间。 时间点、吸烟状态、联合用药等现实因素后的“真实体内
血时间点偏倚及依从性不佳等情况，临床应结合其症 暴露”，可用于动态校准用药剂量并评估治疗达标情况。
状、疗效、不良反应、采血时间点、联合用药等综合判断， 本研究结果显示，CYP2D6 代谢表型为米氮平 C/D 的独
合理进行剂量调整。 立影响因素；与正常代谢型相比，中间代谢型患者的C/D
3.2 米氮平C/D的影响因素分析 显著升高，稳态谷浓度亦呈升高趋势，提示代谢酶活性
3.2.1 性别对米氮平暴露水平的影响 降低的人群更可能出现药物暴露偏高，从而增加相关不
本研究多元线性回归分析结果显示，性别为米氮平 良反应的发生风险。基于此，临床可采用“基因分层+
C/D 的独立影响因素，且女性患者的 C/D 显著高于男性 TDM 校准”的路径：在治疗早期，对具备检测条件或风
患者。既往药代动力学研究提示，女性的米氮平系统暴 险较高的人群进行 CYP2D6 基因型检测以挖掘潜在暴
露量可能较男性升高30%～40% [14―15] 。除体重及体脂率 露风险；在治疗过程中，通过 TDM 识别血药浓度或 C/D
差异外，性激素对药物代谢酶活性的调节亦被认为是关 偏离参考范围的患者，并在排除采血时间点偏倚、依从
键机制之一：一方面，雌激素可抑制CYP同工酶活性，从 性欠佳、药物相互作用等因素后，结合 CYP2D6 基因型
而降低相关底物药物的清除率；另一方面，不同性别患 进行剂量个体化调整及随访监测，从而提高血药浓度达
者血浆蛋白结合及分布容积间的差异亦可能影响药物 标率与用药安全性。
的稳态谷浓度。具体而言，女性患者在相同剂量下更易 研究显示，从人群遗传背景看，我国及东亚人群
测出较高的血药浓度，从而增加不良反应的发生风 CYP2D6 代谢表型以正常代谢型和中间代谢型为主，慢
[24]
险 [16―17] 。因此，对于女性患者，临床应优先考虑在剂量 代谢型和超快代谢型总体占比较低 。本研究纳入患
调整早期开展TDM，以避免过量暴露。 者亦呈现相同特点：正常代谢型和中间代谢型分别占
3.2.2 吸烟状态对米氮平清除的影响 56.19% 和 42.48%，而慢代谢型和超快代谢型分别仅占
本研究结果显示，吸烟者的米氮平C/D显著低于不 0.88% 和 0.44%。因此，本研究围绕中间代谢型与正常
吸烟者，吸烟是影响米氮平暴露的重要独立因素。吸烟 代谢型开展多元线性回归分析，更贴近我国常见人群构
可能通过酶、旁路代谢、肝血流改变来间接影响CYP1A2 成，所得结论对临床剂量个体化调整与 TDM 实施具有
酶的活性，从而加速经CYP1A2酶代谢的精神类药物的 更直接的参考意义；而超快代谢型和慢代谢型对米氮平
清除 。虽然米氮平主要经 CYP2D6、CYP3A4 等酶代 C/D的具体影响仍需后续扩大样本量或开展多中心研究
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[18]
谢 ，但吸烟诱导效应可能通过 CYP1A2 介导的旁路代 进一步验证。
谢、肝血流动力学改变或酶系联动调控来间接影响其稳 3.3 本研究的局限性
[19]
态谷浓度 。因此，对于有吸烟史的患者，临床可在起 本研究为单中心回顾性研究，可能存在选择偏倚；
始剂量阶段关注其疗效达标情况，并结合 TDM 适当加 部分临床信息（如吸烟量、饮酒情况、肝肾功能指标、用
快用药方案优化；同时，当患者戒烟或吸烟量发生显著 药依从性等）未能完全获取，可能影响暴露差异因素的
变化时，临床应警惕药物暴露水平随之改变而导致的不 解释力度；此外，罕见代谢表型（慢代谢型、超快代谢型）
良反应风险，必要时重新进行TDM。 样本量过小，尚无法推断其对患者体内米氮平暴露的具
3.2.3 CYP2D6代谢表型对米氮平个体差异的影响 体影响。
本研究结果显示，各CYP2D6代谢型患者米氮平C/D 综上所述，本研究基于真实世界TDM数据发现，米
比较的差异有统计学意义，且CYP2D6中间代谢型患者 氮平稳态谷浓度个体差异明显，近半数患者的稳态谷浓
的C/D显著高于正常代谢型患者，提示遗传代谢能力减 度超出参考范围；性别、吸烟状态、CYP2D6 代谢表型是
弱可导致米氮平体内暴露水平显著升高。CYP2D6酶参 米氮平C/D的独立影响因素，其中女性、不吸烟、中间代
与米氮平多条代谢路径，尤其与去甲基化代谢有关；当 谢型患者的 C/D 更高。建议临床在米氮平治疗过程中
CYP2D6酶活性下降时，米氮平的体内清除减少，从而导 结合TDM与药物基因组学信息，开展个体化剂量调整，
致稳态谷浓度及 C/D 升高 [20―21] 。临床实践显示，若患者 以提高疗效并降低不良反应风险。
为 CYP2D6 中间代谢型或携带功能降低等位基因（如 参考文献
*10等），其在常规剂量下更易出现药物高暴露 [22―23] 。 [ 1 ] MCGOWAN K E，MARCH K L，FINCH C K. The hun‐
· 780 · China Pharmacy 2026 Vol. 37 No. 6 中国药房 2026年第37卷第6期
