Page 130 - 《中国药房》2020年22期
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R 等 [32] 研究发现，VPA 和 SAHA 可以抑制 DSS 诱导的 者在 UC 患者的乙状结肠活检标本中发现，其 miR-192
IBD模型小鼠的体质量减轻和结肠缩短，其机制可能与 表达水平明显下调。巨噬细胞抑制肽 2α（MIP2α）是一
增加固有层单核细胞中的组蛋白3乙酰化、减少单核细 种由上皮细胞表达的CXC趋化因子，而 miR-192可以通
+
胞分泌TNF-α和CD4 T细胞分泌干扰素-γ（IFN-γ）有关。 过降低MIP2α的表达来发挥对UC炎症细胞趋化的抑制
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除免疫调控之外，HDACi还可以通过调控IBD相关 作用 。此外，miRNA 还能参与调控 NF-κB 通路的活
通路发挥治疗作用，核因子κB（NF-κB）通路在IBD的发 性，比如 miR-146、miR-122、miR-132、miR-126、miR-19a
生和炎症进程中扮演着重要的角色，在DSS诱导的小鼠 等；参与调控肠上皮屏障功能，如 miR-21、miR-150、
结肠炎模型中，ITF2357 能够通过降低 NF-κB 通路的活 miR-200 等；参与调节结肠上皮细胞的自噬活性，如
性来改善炎症，其作用机制可能与增加组蛋白3的乙酰 miR-30、miR-130、miR-106、miR-93、miR-196 等 [45-46] 。由
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化有关 。CKD-506 是一种新型 HDAC6 抑制剂，其可 此可见，miRNA在IBD的发生机制中起着至关重要的作
高度特异性地抑制HDAC6活性，相关研究表明，这种作 用，设计 miRNA 相关药物对特定 miRNA 进行干预可以
用的机制可能与其可通过下调 NF-κB 抑制蛋白 IκBα的 用来治疗IBD。
磷酸化和促炎因子（如 IL-6、IL-8 和 TNF-α）的表达相 3.2 miRNA相关药物在IBD治疗中的研究进展
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关 。但 CKD-506 是否可通过抑制 HDAC6 活性发挥 由于缺乏将miRNA稳定、高效、安全地递送至相应
IBD 治疗作用，目前未见报道，其相关调控机制仍需要 靶器官的药物递送系统，miRNA相关药物的研发受到了
进一步研究。 一定的限制。而随着 RNA 分子递送技术的提高，靶向
除组蛋白去乙酰化相关药物之外，组蛋白甲基化相 miRNA药物的研发变得更加现实。聚乙烯亚胺（PEI）是
关药物在治疗IBD上也有了一定的进展，组蛋白甲基增 一种带正电荷的聚合物，其可在体外与 miRNA 通过静
强子Zeste同源物2（EZH2）是一种主要的组蛋白甲基转 电相互作用形成复合物，而在体内则可通过“质子海绵
移酶，其可对组蛋白H3上的赖氨酸27进行三甲基化，在 效应”协助miRNA从复合物中逸出，以此来发挥靶向效
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免疫调节中起着重要作用 。Zhou J 等 研究发现，选 应 。但目前仅在临床前研究中发现了少许靶向miRNA
择性 EZH2 抑制剂 GSK343 和 GSK126 可改善 DSS 诱导 药物治疗 IBD 相关癌症的文献。相关研究发现，PEI/
的小鼠 IBD 症状，并延缓相关癌症的发作，且在 IBD 模 miR-145 能够减少人结肠腺癌细胞HCT116细胞源性异
型中使用的剂量少于癌症模型的 1％，因此 EZH2 抑制 种移植（CDX）模型小鼠肿瘤的生长 ；miR-33a 和 PEI
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剂可能是一种有效、安全和经济的IBD治疗药物 。 的复合物能够在体外对人结肠癌LS174T细胞产生抑制
目前，HDACi 已逐步应用于临床。有研究报道，丁 效果 。尽管 miRNA 在体内体外实验中取得了良好的
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酸酯灌肠剂现已被用于治疗结肠炎患者，其作用可能与 抑瘤效果，然而受制于现有递送系统的发展现状，通过
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维持结肠正常屏障功能 、降低患者的疾病活动指数以 靶向调节miRNA的表达来治疗IBD的药物研发尚待进
及调控NF-κB通路等有关 。NOD2基因能够通过调节 一步深入。
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肠道免疫、自噬调控功能、肠道微生态等来参与 IBD 的 此外，还有少许药物能够通过间接调控 miRNA 的
发生与发展，丁酸盐还可通过增加NOD2基因启动子区 表达来治疗 IBD。黑树莓花青素是黑树莓的主要活性
[40]
域的组蛋白乙酰化来增加该基因的表达 。此外，其还 物质，相关研究发现，黑树莓花青素在体外能够抑制结
可以解除HDAC对肠道碱性磷酸酶表达的抑制，从而起 肠癌细胞系的增殖，并能够下调 miR-338-5p 的表达；结
到增加肠道对细菌脂多糖的解毒作用 等。总之，无论 肠组织的 miRNA 基因芯片检测结果显示，在经偶氮甲
[41]
临床前研究还是临床实践均表明，丁酸盐在治疗IBD的 烷（AOM）/DSS联合诱导建立的炎症相关性结直肠癌模
过程中有肯定的疗效，但表观遗传学的调控机制和IBD 型小鼠饮食中添加黑树莓花青素后，黑树莓花青素能通
的病理机制相对复杂，丁酸盐在表观遗传学上的调控机 过调控 miR-338-5p 来预防癌症，其机制可能与增加
制和治疗IBD的具体机制仍需要进一步的研究。 SIRT1的表达，从而降低低氧诱导因子1α（HIF-1α）的表
3 非编码RNA调控相关药物 达有关 [50-51] 。除此之外，相关研究还发现，白藜芦醇能够
3.1 miRNA调控与IBD的关系 通过下调 miR-31 表达、减少 Th17 细胞分泌的方式来治
非编码 RNA（Non-coding RNA）调控是近年来的热 疗2，4，6-三硝基苯磺酸（TNBS）诱导的小鼠结肠炎 。
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门研究内容之一，而 miRNA 是目前研究最为广泛的一 近年来的药物与临床研究表明，通过靶向调控基因
类，miRNA通常为22个核苷酸的长度，在整个进化过程 的表达来治疗相应疾病已经成为一种趋势，miRNA对于
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中具有高度保守的特点 。miRNA可与Argonaut（Ago） 基因表达的调控机制和miRNA在IBD发病机制中的作
蛋白家族成员组成 RNA 干扰-沉默复合物，这种复合物 用使得基于miRNA的靶向IBD治疗药物研发有了有力
可通过与未翻译的mRNA的3′非翻译区（UTR）结合，抑 的理论支持和巨大的开发应用前景，但受限于当下药物
制信使RNA（mRNA）的翻译或引起mRNA降解，从而调 递送系统的制备工艺，再加之现有能够间接调控相关
节蛋白翻译，进而影响人体的生理和病理过程 。有学 miRNA 表达的药物较少，miRNA 相关 IBD 治疗药物的
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·2808 · China Pharmacy 2020 Vol. 31 No. 22 中国药房 2020年第31卷第22期
