Page 129 - 《中国药房》2020年22期
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化”；也因此，基于 DNA 甲基化的药物研发主要是通过                        CD68 巨噬细胞的浸润来减轻结肠炎症 。姜黄素一种
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                                                                                             [19]
        调节DNMT 家族来实现。                                      多酚类化合物，可通过共价阻断 DNMT1 的催化硫酸盐
                                                                                            [20]
            早期DNA甲基化研究主要集中在患者的癌症易感                         C1226 来发挥对 DNMT1 的抑制作用 ，并能够通过发
        性上。有学者在结肠炎患者的结肠细胞中观察到了与                            挥改善肠道菌群、调节免疫和抗氧化应激等作用来治疗
                                                               [21]
        年龄相关的 DNA 甲基化增加，而该类甲基化容易导致                         IBD 。尽管 RRx-001、6-硫鸟嘌呤、EGCG 和姜黄素可
        基因变异和癌症的发生          [10-11] 。此外，临床组织学研究发           以用于治疗IBD，但是上述治疗作用是否与调节DNA甲
        现，与健康成人相比，活动性UC患者的手术切除样本中                          基化直接相关尚未可知，还需要进一步研究。
        与癌症发生相关的E-钙黏蛋白（CDH）、胶质细胞源性神                        2 组蛋白修饰相关药物
        经营养因子（GDNF）和成肌分化抗原 1（MYOD1）等的                      2.1 组蛋白修饰与IBD的关系
                                         [12]
        编码基因均呈现出不同程度的甲基化 。除癌症易感                                组蛋白是参与组成真核生物染色体的结构蛋白，一
        性之外，免疫相关基因位点也出现了异常的甲基化，相                           般情况下高度保守，但在翻译过程中，其 N 端氨基酸残
        关学者发现 IBD 患者转染的 B 细胞中有 49 个甲基化                     基可以被共价修饰，进而改变染色体构型，导致转录激
        CpG位点，其中半数以上的甲基化位点位于免疫调节功                          活或基因沉默，其修饰主要包括：乙酰化、甲基化、磷酸
              [13]
        能基因 ，有学者采用 Illumina 27K 芯片分析了 71 例患                化、泛素化等 。其中，组蛋白乙酰化是目前被研究得
                                                                       [22]
        有CD的妇女和儿童外周血中相关基因的甲基化水平后                           最为深入的翻译后修饰过程。在组蛋白乙酰化过程中，
        发现，IBD 患者中有 50 个基因出现异常的甲基化，基因                      乙酰基团（COCH3 ）常通过组蛋白乙酰基转移酶（HAT）
        本体（GO）分析发现其差异甲基化基因主要集中在与                           被加入至DNA中，引起染色体松弛而发生基因转录，而
        IBD 相关的几种途径，包括免疫和肠道菌群相关途径；                         通过组蛋白去乙酰基转移酶（HDAC）去除乙酰基团则
        而通路分析发现该过程中有辅助性 T 细胞 17（Th17 细                     可导致染色体压缩而阻止转录 。虽然，组蛋白乙酰化
                                                                                      [23]
        胞）途径的参与 。由此可见，DNA 的甲基化在 IBD 的                      由 HAT 和 HDAC 调控，但 IBD 的相关研究表明，与 IBD
                     [14]
        发病进程中均有出现，对 DNA 甲基化进行调控可以用                         有关的乙酰化过程主要受 HDAC 调控 。HDAC 是一
                                                                                             [24]
        来治疗IBD。                                            种特殊的酶家族，其能特异性地去除组蛋白和非组蛋白
        1.2  影响 DNA 甲基化的药物在 IBD 治疗中的研究                     赖氨酸残基上的乙酰基团来调节启动子和染色体的状
        进展                                                 态，并以此来调节转录。HDAC根据其与酵母组蛋白去
            早期研发的DNA 甲基转移酶抑制剂（DNMTI）主要                     乙酰化酶的同源性可分为 4 类：Ⅰ类（HDAC1、2、3、8）、
        用于恶性肿瘤相关疾病的治疗。RRx-001是由美国Epi-                      Ⅱ类（HDAC4、5、6、7、9、10）、Ⅲ类[沉默信息调节因子
        centRX公司开发的一种二硝基阿司匹林衍生物，研究显                        （SIRT）1-7] 和 Ⅳ 类（HDAC11）    [25-26] ，其 中 的 HDAC2、
        示，RRx-001 能够通过降低 DNMT1 和 DNMT3a 的表达                HDAC3、HDAC6、HDAC9 和 HDAC10 异构体参与了肠
        水平，诱导内源性逆转录病毒 ERV-fc2 和 ERV-L 家族                   道炎症 ，这为HADC抑制剂类（HDACi）药物在IBD治
                                                                  [27]
       （MLT2B4 和 MLT1C49）的长末端重复序列（LTRs）的转                  疗领域的研发提供了充足的理论依据。
        录，从而上调干扰素（IFN）的表达等来抑制人结肠腺癌                         2.2  影响组蛋白修饰的药物在IBD治疗中的研究进展
        HCT116细胞的生长，并呈时间和剂量依赖趋势，且相对                            HDACi按结构可分为羧酸盐类[包括丁酸盐和丙戊
        于其他抗肿瘤药物毒性的更低，有望成为治疗结肠癌的                           酸（VPA）]、异 羟 肟 酸 类 [ 曲 安 奈 德（TSA）、羟 肟 酸
        新药 。6-硫鸟嘌呤（6-Thioguanine）能够与DNMT形成                 （SAHA）、KBH-A42、ITF2357 和 CKD-506 等]、苯甲酰胺
            [15]
        共价复合物，该复合物可通过抑制 DNMT1的活性从而                         类（Entinostat、Mocetinostat 等）、环肽类（α-apicidin、Dep-
                       [16]
        调控DNA甲基化 。研究发现，6-硫鸟嘌呤和类固醇激                         sipeptides 等） [28-29] 。研究表明，HDACi 可以通过调控免
        素联用治疗IBD能延长患者的症状缓解时间，并且减少                          疫相关基因的表达来发挥治疗 IBD 的作用。已有研究
        类固醇激素剂量，有效减少治疗的副作用，其主要机制                           表明，调节性T细胞可以调节免疫耐受和抑制过度炎症
        为该药代谢产物包括 6-硫鸟嘌呤核苷酸（6-TGNs）和 6-                    反应，而其调节功能的发挥需要对Foxp3基因叉头结构
        甲基巯基嘌呤（6-MMP）能够抑制 ras 相关的 C3 肉毒毒                   域中的赖氨酸进行乙酰化。在葡聚糖硫酸钠（DSS）诱
        素底物1（Rac1）的表达，导致活化的T淋巴细胞凋亡，从                       导的IBD模型小鼠中，TSA和VPA即被发现可以通过调
        而 发 挥 抗 炎 作 用 。 表 没 食 子 儿 茶 素 没 食 子 酸 酯            控Foxp3基因叉头结构域中的赖氨酸乙酰化，诱导模型
                        [17]
       （EGCG）是一种从绿茶中提取出的黄酮类化合物，能够                          小鼠的调节性T细胞分化增加，从而发挥对IBD的治疗
                                                                              [31]
                                                               [30]
        干扰 DNMT1 与 CpG 胞嘧啶的结合，影响催化活性，从                     作用 。Glauben R等 的研究证实了这一结果，并且在
        而调控 DNMT 对 CpG 中胞嘧啶的甲基化修饰 。研究                      进一步的实验中发现，HDAC9             －/－ 小鼠对 DSS 诱导的
                                                [18]
                                                                                               +
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        显示，EGCG 对 IBD 有一定的疗效，其能通过抑制细胞                      IBD具有高度的抵抗力，与此同时其CD4 Foxp3 T细胞
        因子白细胞介素 6（IL-6）、单核细胞趋化因子（MCP-1）                    水平也相应增加，提示 TSA 和 VPA 对 DSS 诱导的小鼠
                                               +
        和肿瘤坏死因子α（TNF-α）的释放，抑制 CD3 T 细胞和                    IBD 可能是通过抑制 HDAC9 来实现的。此外，Glauben
        中国药房    2020年第31卷第22期                                            China Pharmacy 2020 Vol. 31 No. 22  ·2807 ·
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